Cagrilintide એ કૃત્રિમ પેપ્ટાઈડ છે જે એમીલિનની ક્રિયાની નકલ કરે છે, સ્વાદુપિંડ દ્વારા સ્ત્રાવ થતો હોર્મોન જે લોહીમાં શર્કરાના સ્તર અને ભૂખને નિયંત્રિત કરે છે.તે 38 એમિનો એસિડથી બનેલું છે અને તેમાં ડિસલ્ફાઇડ બોન્ડ છે.કેગ્રિલિન્ટાઇડ એમીલિન રીસેપ્ટર્સ (એએમવાયઆર) અને કેલ્સીટોનિન રીસેપ્ટર્સ (સીટીઆર) બંને સાથે જોડાય છે, જે મગજ, સ્વાદુપિંડ અને હાડકા જેવા વિવિધ પેશીઓમાં વ્યક્ત જી પ્રોટીન-યુગલ રીસેપ્ટર્સ છે.આ રીસેપ્ટર્સને સક્રિય કરીને, કેગ્રિલિન્ટાઈડ ખોરાકનું સેવન ઘટાડી શકે છે, લોહીમાં શર્કરાનું સ્તર ઓછું કરી શકે છે અને ઊર્જા ખર્ચમાં વધારો કરી શકે છે.કેગ્રિલિન્ટાઇડને સ્થૂળતા માટે સંભવિત સારવાર તરીકે તપાસવામાં આવી છે, જે મેટાબોલિક ડિસઓર્ડર છે જે શરીરની વધારાની ચરબી અને ડાયાબિટીસ, રક્તવાહિની રોગ અને કેન્સરનું જોખમ વધારે છે.પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસ ધરાવતા અથવા વગર મેદસ્વી દર્દીઓમાં કેગ્રિલિન્ટાઇડે પશુ અભ્યાસ અને ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં આશાસ્પદ પરિણામો દર્શાવ્યા છે, જે નોંધપાત્ર વજનમાં ઘટાડો અને સુધારેલ ગ્લાયકેમિક નિયંત્રણ દર્શાવે છે.
આકૃતિ 1. કેગ્રિલિન્ટાઇડ (23) નું હોમોલોજી મોડલ AMY3R સાથે બંધાયેલું છે.(A) 23 (વાદળી) નો એન-ટર્મિનલ ભાગ એમ્ફીપેથિક એ-હેલિક્સ દ્વારા રચાય છે, જે AMY3R ના TM ડોમેનમાં ઊંડે દટાયેલો છે, જ્યારે C-ટર્મિનલ ભાગ એક વિસ્તૃત રચના અપનાવવાની આગાહી કરે છે જે બાહ્યકોષીય ભાગને જોડે છે. રીસેપ્ટર(29,30) 23 ના એન-ટર્મિનસ સાથે જોડાયેલ ફેટી એસિડ, પ્રોલાઇન અવશેષો (જે ફાઇબરિલેશન ઘટાડે છે), અને સી-ટર્મિનલ એમાઇડ (રીસેપ્ટર બંધનકર્તા માટે આવશ્યક) લાકડી રજૂઆતોમાં પ્રકાશિત થાય છે.AMY3R CTR (ગ્રે) દ્વારા RAMP3 (રિસેપ્ટર-પ્રવૃત્તિ સંશોધિત પ્રોટીન 3; નારંગી) સાથે બંધાયેલ છે.માળખાકીય મૉડલ નીચેના નમૂનાના માળખાનો ઉપયોગ કરીને બનાવવામાં આવ્યું હતું: CGRP (કેલ્સીટોનિન રીસેપ્ટર-જેવા રીસેપ્ટર; pdb કોડ 6E3Y) નું જટિલ માળખું અને 23 બેકબોન (pdb કોડ 7BG0) નું apo ક્રિસ્ટલ માળખું.(B) N-ટર્મિનલ ડિસલ્ફાઇડ બોન્ડ, અવશેષો 14 અને 17 વચ્ચે આંતરિક મીઠું પુલ, "લ્યુસીન ઝિપર મોટિફ," અને અવશેષો 4 અને 11 વચ્ચે આંતરિક હાઇડ્રોજન બોન્ડને હાઇલાઇટ કરતા 23 નું ઝૂમ અપ કરો. JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Cagrilintide નો વિકાસ, એક લાંબી -અભિનય એમીલિન એનાલોગ. જે મેડ કેમ. 2021 ઓગસ્ટ 12;64(15):11183-11194.)
cagrilintide ના કેટલાક જૈવિક ઉપયોગો આ પ્રમાણે છે:
Cagrilintide હાયપોથાલેમસમાં ચેતાકોષોની પ્રવૃત્તિને મોડ્યુલેટ કરી શકે છે, મગજનો પ્રદેશ જે ભૂખ અને ઉર્જા સંતુલનને નિયંત્રિત કરે છે (લુટ્ઝ એટ અલ., 2015, ફ્રન્ટ એન્ડોક્રિનોલ (લોસેન)).કેગ્રિલિન્ટાઇડ ઓરેક્સિજેનિક ચેતાકોષોના ફાયરિંગને અટકાવી શકે છે, જે ભૂખને ઉત્તેજિત કરે છે, અને ભૂખને દબાવતા એનોરેક્સિજેનિક ચેતાકોષોને સક્રિય કરે છે.ઉદાહરણ તરીકે, cagrilintide neuropeptide Y (NPY) અને Agouti-related peptide (AgRP), બે બળવાન ઓરેક્સિજેનિક પેપ્ટાઈડ્સની અભિવ્યક્તિ ઘટાડી શકે છે, અને પ્રોઓપીઓમેલાનોકોર્ટિન (POMC) અને કોકેઈન- અને એમ્ફેટામાઈન-રેગ્યુલેટેડ ટ્રાન્સક્રિપ્ટ (CART) ની અભિવ્યક્તિમાં વધારો કરી શકે છે. ઍનોરેક્સિજેનિક પેપ્ટાઇડ્સ, હાયપોથાલેમસના આર્ક્યુએટ ન્યુક્લિયસમાં (રોથ એટ અલ., 2018, ફિઝિયોલ બિહેવ).કેગ્રિલિન્ટાઇડ લેપ્ટિનની સંતૃપ્તિ અસરને પણ વધારી શકે છે, એક હોર્મોન જે શરીરની ઉર્જા સ્થિતિનો સંકેત આપે છે.લેપ્ટિન એડિપોઝ પેશી દ્વારા સ્ત્રાવ થાય છે અને હાયપોથેલેમિક ન્યુરોન્સ પર લેપ્ટિન રીસેપ્ટર્સ સાથે જોડાય છે, ઓરેક્સિજેનિક ચેતાકોષોને અવરોધે છે અને એનોરેક્સીજેનિક ચેતાકોષોને સક્રિય કરે છે.કેગ્રિલિન્ટાઈડ લેપ્ટિન રીસેપ્ટર્સની સંવેદનશીલતામાં વધારો કરી શકે છે અને સિગ્નલ ટ્રાન્સડ્યુસર અને ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન 3 (STAT3) ના એક્ટિવેટરનું લેપ્ટિન-પ્રેરિત સક્રિયકરણને સંભવિત બનાવી શકે છે, જે એક ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ છે જે જનીન અભિવ્યક્તિ પર લેપ્ટિનની અસરોને મધ્યસ્થી કરે છે (લુટ્ઝ એટ અલ., 2015, ફ્રન્ટ એન્ડ્રોઈડ) .આ અસરો ખોરાકનું સેવન ઘટાડી શકે છે અને ઊર્જા ખર્ચમાં વધારો કરી શકે છે, જેનાથી વજન ઘટે છે.
આકૃતિ 2. કેગ્રિલિન્ટાઇડ 23 ના સબક્યુટેનીયસ વહીવટ પછી ઉંદરોમાં ખોરાકનું સેવન. ક્લોસેન ટીઆર, જોહાન્સન ઇ, ફુલે એસ, સ્કાયગેબજર્ગ આરબી, રૌન કે. ડેવલપમેન્ટ ઓફ કેગ્રીલિન્ટાઇડ, એ લોંગ-એક્ટિંગ એમીલિન એનાલોગ. જે મેડ કેમ. 2021 ઑગસ્ટ 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide ઇન્સ્યુલિન અને ગ્લુકોગનના સ્ત્રાવને નિયંત્રિત કરી શકે છે, બે હોર્મોન્સ જે લોહીમાં શર્કરાના સ્તરને નિયંત્રિત કરે છે.Cagrilintide સ્વાદુપિંડમાં આલ્ફા કોશિકાઓમાંથી ગ્લુકોગન સ્ત્રાવને અટકાવી શકે છે, જે યકૃત દ્વારા વધુ પડતા ગ્લુકોઝ ઉત્પાદનને અટકાવે છે.ગ્લુકોગન એ એક હોર્મોન છે જે ગ્લાયકોજનના ભંગાણ અને યકૃતમાં ગ્લુકોઝના સંશ્લેષણને ઉત્તેજિત કરે છે, લોહીમાં શર્કરાનું સ્તર વધારે છે.આલ્ફા કોશિકાઓ પર એમીલિન રીસેપ્ટર્સ અને કેલ્સીટોનિન રીસેપ્ટર્સ સાથે જોડાઈને કેગ્રિલિન્ટાઈડ ગ્લુકોગન સ્ત્રાવને દબાવી શકે છે, જે અવરોધક G પ્રોટીન સાથે જોડાયેલા છે જે ચક્રીય એડેનોસિન મોનોફોસ્ફેટ (cAMP) સ્તર અને કેલ્શિયમ પ્રવાહ ઘટાડે છે.કેગ્રિલિન્ટાઇડ સ્વાદુપિંડના બીટા કોષોમાંથી ઇન્સ્યુલિન સ્ત્રાવને પણ સક્ષમ કરી શકે છે, જે સ્નાયુઓ અને એડિપોઝ પેશી દ્વારા ગ્લુકોઝના શોષણને વધારે છે.ઇન્સ્યુલિન એ એક હોર્મોન છે જે યકૃત અને સ્નાયુઓમાં ગ્લાયકોજેન તરીકે ગ્લુકોઝના સંગ્રહને પ્રોત્સાહન આપે છે અને એડિપોઝ પેશીઓમાં ગ્લુકોઝનું ફેટી એસિડમાં રૂપાંતર કરે છે, લોહીમાં શર્કરાનું સ્તર ઘટાડે છે.કેગ્રિલિન્ટાઇડ બીટા કોષો પર એમીલિન રીસેપ્ટર્સ અને કેલ્સીટોનિન રીસેપ્ટર્સ સાથે જોડાઈને ઇન્સ્યુલિન સ્ત્રાવને વધારી શકે છે, જે ઉત્તેજક જી પ્રોટીન સાથે જોડાયેલા છે જે સીએએમપી સ્તર અને કેલ્શિયમ પ્રવાહમાં વધારો કરે છે.આ અસરો લોહીમાં શર્કરાના સ્તરને ઘટાડી શકે છે અને ઇન્સ્યુલિનની સંવેદનશીલતામાં સુધારો કરી શકે છે, જે પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસને અટકાવી શકે છે અથવા તેની સારવાર કરી શકે છે (ક્રુસ એટ અલ., 2021, જે મેડ કેમ; દેહેસ્તાની એટ અલ., 2021, જે ઓબેસ મેટાબ સિન્ડ્ર.).
કેગ્રિલિન્ટાઇડ ઓસ્ટિઓબ્લાસ્ટ્સ અને ઓસ્ટિઓક્લાસ્ટ્સના કાર્યને પણ અસર કરી શકે છે, બે પ્રકારના કોષો કે જે હાડકાની રચના અને રિસોર્પ્શનમાં સામેલ છે.ઓસ્ટિઓબ્લાસ્ટ નવા હાડકાના મેટ્રિક્સના ઉત્પાદન માટે જવાબદાર છે, જ્યારે ઓસ્ટિઓક્લાસ્ટ જૂના હાડકાના મેટ્રિક્સને તોડવા માટે જવાબદાર છે.ઑસ્ટિઓબ્લાસ્ટ્સ અને ઑસ્ટિઓક્લાસ્ટ્સ વચ્ચેનું સંતુલન હાડકાના જથ્થા અને શક્તિને નિર્ધારિત કરે છે.Cagrilintide ઓસ્ટિઓબ્લાસ્ટ ભિન્નતા અને પ્રવૃત્તિને ઉત્તેજીત કરી શકે છે, જે હાડકાની રચનામાં વધારો કરે છે.કેગ્રિલિન્ટાઇડ ઓસ્ટિઓબ્લાસ્ટ્સ પર એમીલિન રીસેપ્ટર્સ અને કેલ્સીટોનિન રીસેપ્ટર્સ સાથે જોડાઈ શકે છે, જે અંતઃકોશિક સિગ્નલિંગ પાથવેઝને સક્રિય કરે છે જે ઓસ્ટિઓબ્લાસ્ટ પ્રસાર, અસ્તિત્વ અને મેટ્રિક્સ સંશ્લેષણને પ્રોત્સાહન આપે છે (કોર્નિશ એટ અલ., 1996, બાયોકેમ બાયોફિઝ રેસ કોમ્યુન.).કેગ્રીલિન્ટાઈડ ઓસ્ટિઓબ્લાસ્ટ પરિપક્વતા અને કાર્યનું માર્કર ઓસ્ટિઓકાલીનની અભિવ્યક્તિને પણ વધારી શકે છે (કોર્નિશ એટ અલ., 1996, બાયોકેમ બાયોફિઝ રેસ કોમ્યુન.).Cagrilintide ઓસ્ટિઓક્લાસ્ટ ભિન્નતા અને પ્રવૃત્તિને પણ અટકાવી શકે છે, જે હાડકાના રિસોર્પ્શનને ઘટાડે છે.કેગ્રિલિન્ટાઇડ ઓસ્ટિઓક્લાસ્ટ પૂર્વગામી પર એમીલિન રીસેપ્ટર્સ અને કેલ્સિટોનિન રીસેપ્ટર્સ સાથે જોડાઈ શકે છે, જે પરિપક્વ ઓસ્ટિઓક્લાસ્ટમાં તેમના ફ્યુઝનને અટકાવે છે (કોર્નિશ એટ અલ., 2015).કેગ્રિલિન્ટાઇડ ટાર્ટ્રેટ-પ્રતિરોધક એસિડ ફોસ્ફેટેઝ (TRAP) ની અભિવ્યક્તિને પણ ઘટાડી શકે છે, જે ઓસ્ટિઓક્લાસ્ટ પ્રવૃત્તિ અને હાડકાના રિસોર્પ્શનનું માર્કર છે (કોર્નિશ એટ અલ., 2015, બોનીકી રેપ.).આ અસરો હાડકાની ખનિજ ઘનતામાં સુધારો કરી શકે છે અને ઓસ્ટીયોપોરોસીસને અટકાવી અથવા સારવાર કરી શકે છે, જે અસ્થિભંગના જોખમમાં ઘટાડો અને અસ્થિભંગના જોખમમાં વધારો (ક્રુસ એટ અલ., 2021; દેહેસ્તાની એટ અલ., 2021, જે ઓબેસ મેટાબ સિન્ડ્ર.)
